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REVISTA CON-CIENCIA N°1/VOL. 4 (2016) 115-126
Estudio de degradación de la aspirina en tabletas de diferentes marcas comercializadas en la ciudad de La Paz en la gestión 2015
MAMANI POMA, MERY AMANDA 3
CORRESPONDENCIA: AMANDAMER_11@OUTLOOK.COM
ASESORES:
DRA. DAZA, MARÍA LUISA
DR. CHOQUE DURAN, CARLOS CRISTIAN
1 Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos
FECHA DE RECEPCIÓN:. 24/02/2016 FECHA DE ACEPTACIÓN: 10/05/2016
Abstract
Aspirin is a drug widely used in our country as an analgesic, anti-inflammato- ry, antipyretic and anti-platelet, therefore justifies the study of degradation of aspi- rin to salicylic acid causes irritation to the stomach lining, as well as its control Qual- ity aspirin tablets to verify that it meets all specifications and will not cause any dam- age on the health of the patient.
The study of degradation of Aspirin salicylic acid is performed by the valua- tion method HPLC (high performance liq- uid chromatography resolution) for de- termining the limit of free salicylic acid in tablets of 100 mg of aspirin three differ- ent brands marketed in pharmaceutical equivalence the city of La Paz in 2015. The management study is complemented by conducting checks Manufacturing Infor- mation where all drug manufacturing in-
formation is collected, such as leak test to verify the closure or sealing of the dosage form , Uniformity of Dosage Units checking their weight variation, dissolution testing to verify drug bioavailability in vitro sim- ulated gastric filled at physiological tem- perature and tested for HPLC assay calcu- lating the percentage of active ingredient per tablet by Internal Standardization stan- dard, as limit Salicylic Acid Free mark pres- ent in each 100 mg tablet of aspirin. Ac- ceptance criteria are given by the USP-37 2014 (United States Pharmacopeia) in or- der to verify compliance with security, sta- bility and efficacy.
Ácido Salicílico, Valoración, Biodisponibilidad, Estabilidad, HPLC.
KEY WORDS
Salicylic Acid, Rating, bioavailability, stability, HPLC.
El ácido acetilsalicílico pertenece al grupo de los fármacos antiinflamato- rios no esteroides (AINES) con propiedades analgésicas, antipiréticas, anti- plaquetarias y antiinflamatorias, los comprimidos de aspirina para adminis- tración oral se hidrolizan con facilidad cuando se ven expuestos al agua o aire húmedo, de modo que deben permanecer almacenados en sus envoltorios hasta el momento de su administración. La degradación de la Aspirina se da en ácido salicílico y ácido acético, donde la Ácido acetilsalicilico causa la sa- turación de los sitios de unión en las proteínas plasmáticas y conduce a una mayor concentración de salicilatos libres y los niveles plasmáticos máximos son alcanzados luego de 10 – 20 minutos para el ácido acetilsalicílico y en 18 min. a 2 horas para el ácido salicílico respectivamente aumentando así el ries- go de toxicidad y la irritación para el revestimiento del estómago, es por este motivo que los medicamentos tienen que cumplir todas sus especificaciones para brindar seguridad eficacia y estabilidad al momento de ser administra- do a los pacientes.
Este estudio se justifica abordando los distintos problemas que tiene la población de nuestro pais, a nivel Social por que los medicamentos son da- dos a pacientes con diferentes problemas de salud y las tabletas de Aspirina son de gran uso en nuestra sociedad, a nivel Político ya que en Bolivia no exis-
ten políticas claras de salud en cuanto a la estabilidad, biodisponibilidad, se- guridad y eficacia de los medicamentos, a nivel de la Economía donde los pa- cientes con tratamientos largos necesitan medicamentos y el costo de estos afecta en la economía de los pacientes y causa el abandono del tratamiento dando como resultado el deterioro de la salud del paciente, y a nivel Cultural la población tiene un criterio natural de: “si el medicamento es mas costoso, es porque es de mejor calidad”.
Respondiendo a esta problemática social, política, económica y cultural que tiene nuestro pais, se realiza el estudio del Ácido acetilsalicilico utilizan- do métodos analíticos para cuantificar a este principio activo y su producto de degradación el Ácido Salicílico como se muestra en la siguiente imagen: (OMS, Informe 43 Anexo 2)
Los parámetros fundamentales para el control de la forma farmacéutica son:
Información del fabricante
Hermeticidad
Uniformidad de Unidades de Dosificación (Variación de peso)
Disolución (Biodisponibilidad in vitro)
Valoración de la cantidad declarada
Límite de Ácido Salicílico
Intoxicación producida por salicilatos. Los trastornos que produce pueden abarcar al aparato auditivo (zumbidos de oído, hipoacusia, etc.), al digestivo (dolor, náuseas, vómitos, gastritis, hemorragias gástricas), del equilibrio ácido básico y algunas manifestaciones de tipo psíquico, como insomnio, agitación, alucinaciones, etc. El tratamiento pasa obligatoriamente por suprimir la ad- ministración de la sustancia causante y corregir los trastornos que haya pro- vocado. (Martindale, 2009)
Los efectos adversos más comunes de las dosis terapéuticas de aspirina son alteraciones gastrointestinales como náuseas, dispepsia y vómitos. Tras- tornos gastrointestinales síntoma pueden ser minimizados por la adminis- tración de aspirina con alimentos se puede producir irritación de la mucosa gástrica con la erosión, ulceración, hematemesis, melena. (Martindale, 2009)
Cantidades de 150 a 300 mg/kg se asocian con toxicidad leve a moderada (leve 150-200 mg/kg, y moderada 200-300 mg/kg).
300 a 500 mg/kg con toxicidad severa.
Más de 500 mg/kg con toxicidad potencialmente letal. (Martindale, 2009)
La estabilidad de medicamentos es la extensión del tiempo en el que un producto farmacéutico terminado mantiene entre limites especificados las mismas propiedades que tenía en el momento de su manufactura (propieda- des físicas, químicas, microbiológicas, biofarmaceuticas, fisicoquímicas, tera- péuticas y toxicológicas) después de un proceso de manufactura definido y en un envase primario y secundario. (OMS, Informe 43. 2009. Anexo 4)
Productos que contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, en la misma forma farmacéutica, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos, y que reúnen idénticos estándares de identi- dad, potencia, calidad, pureza y cuando es aplicable, uniformidad de conte- nido, tiempo de desintegración y/o velocidad de disolución. (Ciencias Quí- micas, U Chile. Cap.3)
Referido a los datos de información sobre el medicamento como su fecha de fabricación, fecha de vencimiento, número de lote, condiciones de alma- cenamiento.
La fecha que figura en el envase individual (generalmente en la etiqueta) de un producto la que está dentro de las especificaciones, si se almacena co- rrectamente. Se establece para cada lote mediante la adición de la vida útil de la fecha de fabricación. (OMS Informe 43. Anexo 2)
Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en los que están contenidos diferentes formas farmacéuticas, y a su vez comprobar que estos sean los adecuados para proteger a las mismas. (Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 1988.)
Es el grado de uniformidad en el contenido del fármaco entre las unidades de dosificación. (USP 37 <905>, 2014.)
Es una prueba realizada para determinar el cumplimiento de requisito de disolución de la forma farmacéutica administradas oralmente. (USP 37<711>, 2014.)
En aptitud del sistema las pruebas se basan en el concepto de que el equi- po, los sistemas electrónicos, las operaciones analíticas y las muestras anali- zadas constituyen un sistema integral que se puede evaluar como tal. (USP 37<621>, 2014.)
Determinar el grado de degradación de la Aspirina en tabletas de 100 mg de tres marcas diferentes con equivalencia farmacéutica, comercializadas en la ciudad de La Paz en la gestión 2015 por el método de Valoración por Cro- matografía Liquida de Alta Resolución (HPLC).
Cromatografo Líquido de Alta Resolución Agilent 1200
Equipo de Disolución Pharma Test
Bomba de Vacío
Espectrofotómetro DR 4000 HACH
Balanza Analítica AND GR 200
Material de vidrio típico de laboratorio
Filtros de Acetato de Celulosa de un micronaje de 0,22 μm
Acetonitrilo HPLC
Fosfato monobásico de sodio p.a.
Acetato de sodio trihidrato p.a.
Ácido acético glacial
Azul de metileno al 0,1%
Agua grado HPLC
Estándar de trabajo de Aspirina
Estándar de Ácido Salicílico p.a. Métodos
Ensayos por vacío para hermeticidad
Disolución de Formas Farmacéuticas Solidas in vitro
Desgasificación de solventes
Espectrofotometría UV-VIS
Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC)
Ultrafiltración
Ultrasonido
Ensayos por vacío para hermeticidad
Disolución de Formas Farmacéuticas Solidas in vitro
Desgasificación de solventes
Espectrofotometría UV-VIS
Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC)
Ultrafiltración
Ultrasonido
El control de calidad está dado por los parámetros de la MONOGRAFÍA DE ASPIRINA TABLETAS de la USP 37 (2014).
Los estándares utilizados en el presente estudio de Ácido Acetilsalicílico es un estándar de trabajo de referencia obtenido por normalización interna del Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Cien- cias Farmacéuticas y Bioquímicas de la UMSA y el estándar de ácido Salicílico
p.a. (Quattrocchi. Introducción a la HPLC, 1992)
Se realiza el estudio con TRES MUESTRAS codificadas como “A”, “B” y “C” (tabletas de 100 mg de Aspirina con equivalencia farmacéutica) comercializa- das en Farmacias Publicas de la ciudad de La Paz en la gestión 2015.
Información del Rotulo
INFORMACIÓN DEL FABRICANTE | |||
MARCA | A | B | C |
NUMERO DE LOTE | AR0502 | OPO100B | 4C3825T |
FECHA DE FABRICACIÓN | dic-13 | mar-15 | mar-14 |
FECHA DE VENCIMIENTO | dic-16 | mar-18 | mar-17 |
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO | Almacenar a tempera- tura ambiente inferior a 25º C | Almacenar a tempera- tura inferior a 30º C | Almacenar en lugar seco a temperatura inferior a 30º C |
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO | Blister PVC cristal (transparente) | Blister PVC cristal (transparente) | Frasco de plástico (tabletas a granel) |
ACONDICONAMIENTO SECUNDARIO | Caja de cartulina | Caja de cartulina | No aplica (producto a granel) |
CARACTERÍSTICAS ORGANOLEPTICAS | Tableta circular con logotipo Color: Rosado Uniforme Olor: Frutilla | Tableta circular Color: Rosado punteado sin uniformidad (pardeamiento de maillard o decoloración del colorante) Olor: No presenta | Tableta circular Color: Color blanco uniforme, superficie lisa. Olor: Propio (sui- generis) |
PROCEDENCIA | Importada | Nacional | Importada |
COSTO POR UNIDAD DE TABLETA DE 100 mg de ASPIRINA | 0,20 Bs. | 0,33 Bs | 0,10 Bs |
FUENTE: Propia y OMS, Informe 43, Anexo 2
Muestra: Un blíster entero
Presión: 38 cmHg
Tiempo: 1 minuto
Solución: Azul de metileno al 0,1%
Criterios de aceptación de Hermeticidad
MARCA | RESULTADO | OBSERVACIONES |
A | CUMPLE | No aplica |
B | NO CUMPLE | Ingreso de azul de metileno en el sello del blíster. |
C | NO APLICA | Producto a granel |
Equipo: Balanza analítica
Muestra: 10 Tabletas de cada marca
UUD POR VARIACIÓN DE PESO (VALOR DE L1 TEÓRICO < 15)
MARCA | RESULTADO (L1 CALCULADO) | CRITERIO DE ACEPTACIÓN |
“A” | 6,448 | CUMPLE |
“B” | 0,281 | CUMPLE |
“C” | 0,559 | CUMPLE |
Equipo: Equipo de Disolución in vitro Pharma Test
Muestra: 6 Tabletas
Medio de disolución: Buffer Acetato 0,05 M pH = 4,5
Tiempo: 30 minutos
Temperatura: 37ºC
Aparato: 1 (Canastilla)
Velocidad: 50 rpm
% Q: mayor a 80% + 5% etapa s1 ( FUENTE: USP 37 Capitulo <711> Di- solución)
Concentración: Estándar y muestra 0,06 mg/mL
Lectura de la alícuota: Por espectrofotometría a longitud de onda de 265 nm (punto isosbestico)
CRITERIO DE ACEPTACIÓN: %Q MAYOR A 80% + 5% (ETAPA S1)
MARCA | VASO 1 (%Q) | VASO 2 (%Q) | VASO 3 (%Q) | VASO 4 (%Q) | VASO 5 (%Q) | VASO 6 (%Q) | PROMEDIO %Q | CRITERIO DE ACEPTACIÓN |
“A” | 100,44% | 101,29% | 99,76% | 116,72% | 102,64% | 102,81% | 103,94% | CUMPLE ESPECIFICACIONES |
“B” | 103,66 | 107,05 | 102,13 | 104,17 | 106,04 | 104,85 | 104,65% | CUMPLE ESPECIFICACIONES |
“C” | 101,29 | 104,51 | 101,79 | 87,03 | 101,96 | 100,27 | 99,48% | CUMPLE ESPECIFICACIONES |
Equipo: Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución Agilent
Parámetros:
Fase móvil: 85% Buffer NaH2PO4 25Mm pH2,4: 15% Acetonitrilo (Fuente: Tesis “desarrollo de un método analítico indicador de estabilidad y biodisponibili- dad en vitro por HPLC para microencapsulado de ácido acetilsalicílico y cafeína”. Choque)
Solución de disolución: Fase Móvil
Concentración del estándar: Aspirina 0,5 mg/mL
Ácido salicílico 0,015 mg/mL
Concentración de la muestra: 0,5 mg/mL
ASPIRINA | |
ESTÁNDAR | ÁREA |
1 | 10712,18 |
2 | 10777,80 |
3 | 10724,90 |
4 | 10717,30 |
5 | 10706,90 |
PROMEDIO | 10727,816 |
DS | 28,7204 |
RDS | 0,27 |
ÁCIDO SALICÍLICO | |
ESTÁNDAR | ÁREA |
1 | 436,52722 |
2 | 447,29877 |
3 | 442,60730 |
4 | 444,71048 |
5 | 450,58423 |
PROMEDIO | 444,3456 |
DS | 5,289 |
RDS | 1,19 |
CRITERIO DE ACEPTACIÓN | RDS < 2 | CUMPLE |
PARÁMETROS CROMATOGRÁFICOS | ÁCIDO ACETILSALICILICO | ÁCIDO SALICILICO |
RESOLUCIÓN | 18,62 | |
CONSTANTE DE CAPACIDAD | 11,84 | 19,35 |
FACTOR DE SEPARACIÓN | 1,63 | 1,63 |
NUMERO DE PLATOS TEÓRICOS | 24161 | 29152 |
Normalización interna del estándar
ASPIRINA | |||
ST | ÁREA i | Σ ÁREA i | Pi |
1 | 10721,8 | 10803,542 | 99,243379 |
2 | 10777,8 | 10856,398 | 99,276024 |
3 | 10724,9 | 10804,82 | 99,260332 |
4 | 10717,3 | 10798,644 | 99,246721 |
5 | 10706,9 | 10786,309 | 99,263798 |
PROMEDIO | 99,258 | ||
Valoración de cada marca
MARCA | RESULTADO | CRITERIO DE ACEPTACIÓN NO MENOS DEL 90% NI MÁS DEL 110% |
“A” | 89,91 mg ASA/Comprimido | NO CUMPLE |
“B” | 100,71 mg ASA/Comprimido | SI CUMPLE |
“C” | 97,76 mg ASA/Comprimido | SI CUMPLE |
Límite de Ácido Salicílico Libre
MARCA | RESULTADO | CRITERIO DE ACEPTACIÓN NO MÁS DEL 0,3% DE ÁCIDO SALICÍLICO LIBRE |
“A” | 0,019% | SI CUMPLE |
“B” | 0,027% | SI CUMPLE |
“C” | 0,031% | SI CUMPLE |
Toda forma farmacéutica debe de cumplir con todas las especificaciones farmacopeicas para poder ser liberado y comercializado a la sociedad. Por lo tanto todas las marcas de tabletas de 100 mg de Aspirina deben cumplir con la prueba de Hermeticidad pero la marca “B” No Cumple con esta prueba; en la valoración de cantidad declarada de principio activo por tableta, la mono- grafía especifica que no deberá contener menos del 90% y no más del 110%, la marca “A” tiene un 89,91%, de principio activo por tableta y no cumple con las especificaciones farmacopeicas, provocando al paciente una falla terapéu- tica y causando la no recuperación del paciente.
El límite de ácido salicílico libre es de no más de 0,3% y todas las marcas cumplen con esta especificación y por lo tanto aseguramos que el medica- mento estudiado no causara salicilismo.
La cultura que tiene nuestra sociedad de pensar que “los medicamentos más costosos son de mejor calidad”, es un pensamiento que no tiene justifi- cación, ya que en el estudio realizado observamos que la marca “C” es la de menor costo y si cumple con las especificaciones farmacopeicas por lo tanto es un medicamento seguro, eficaz y estable.
Se recomienda la creación de políticas en salud sobre los estudios de es- tabilidad de los medicamentos para así tener la seguridad de que el paciente tenga un tratamiento eficaz y confiable.
Especial agradecimiento a la Dra. María Luisa Daza y al Dr. Carlos Cristian Choque Duran Docentes de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquí- micas.
A la disponibilidad del Laboratorio de Control de Calidad de Medicamen- tos de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas de la Universidad Mayor de San Andrés.