REVISTA CON-CIENCIA 2023, Vol. 11, No 1

DOI: https://doi.org/10.53287/khqe6113xv45x

57

Resumen

Introduction: 

Los 

fármacos 

antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son 
ampliamente  utilizados  para  la  terapia  del 
dolor,  a  pesar  de  sus  efectos  secundarios 
que  ocurren  a  nivel  renal,  estomacal  y 
coagulatorio.  Las  fosfolipasas  A

2

  (PLA

2

) 

presentes  en  los  venenos  de  serpientes, 
abejas  e  incluso  en  el  organismo  humano, 
son  responsables  de  varios  procesos 
fisiológicos  y  patológicos.  Las  enzimas 
hidrolizan 

fosfolípidos 

de 

membrana 

liberando  ácido  araquidónico,  un  precursor 

Inhibición de enzimas fosfolipasas A

2

 de venenos totales 

de serpientes como estrategia en la búsqueda de nuevos 

fármacos

Enzyme phospholipase A2 inhibition from snake venoms as strategy to 

search for new drug

Abstract

Background: 

Nonsteroidal 

anti-

inflammatory  drugs  (NSAIDs)  are  widely 
used  for  pain  therapy,  despite  its  side  effects 
in  renal,  stomach  and  coagulant  systems. 
Phospholipases  A

2

  (PLA

2

)  enzymes,  present 

in snakes and bees’ venoms, and even in the 
human  organism,  are  responsible  for  several 
physiological  and  pathological  processes. 
These 

enzymes 

hydrolyze 

membrane 

phospholipids,  releasing  arachidonic  acid,  a 
precursor  of  pro-inflammatory  eicosanoids, 
which give rise to inflammatory mediators. 

Geovanny Barrera-Luna

1*

, https://orcid.org/0000-0003-2732-2897

María-Elena Cazar

2

, https://orcid.org/0000-0001-5228-3514

1

Facultad de Ciencia y Tecnología, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador

2

Departamento de Química Aplicada y Sistemas de Producción, Grupo de Biotecnología y 

Biodiversidad. Universidad de Cuenca, Cuenca, Ecuador

*Autor para correspondencia: gbarrera@uazuay.edu.ec 

Fecha de recepción: 12 febrero 2023 

 

 

Fecha de aceptación: 12 junio 2023

3

Geovanny B. L

 y Col.

58

Objective: The aim of the present work 

is to review new molecules able to block the 
cleavage of membrane phospholipids by the 
action of phospholipases A

2

, preventing the 

formation of infl ammatory mediators. 

Methodology:  A  bibliographic  revision 

from literature published from 2011 to 2021 
focused on PLA

2

 inhibitors was carried out. 

The potential of structure-activity relationship 
studies  is  discussed  as  a  strategy  to  fi nd 
active compounds against PLA

2

. 

Results:  26  studies  including  natural 

and  synthetic  compounds  were  reviewed 
and  data  from  93  molecules  with  inhibitory 
activity  were  collected,  highlighting  its 
potential as PLA

2

 inhibitors

Conclusion: The inhibitory activity of the 

reviewed  compounds  could  be  associated 
with the substitution patterns in the benzene 
ring  of  the  molecules.  The  evaluation  of 
molecular  moieties  with  relevant  capacity 
to  inhibit  PLA

2

  will  lead  to  the  identifi cation 

of candidates for synthesis of new enzymes 
inhibitors.

de  los  eicosanoides  pro-infl amatorios,  los 
cuales originan mediadores de la infl amación. 

Objetivo:  El  propósito  de  este  trabajo 

es  revisar  nuevas  moléculas  capaces  de 
bloquear  la  escisión  de  los  fosfolípidos  de 
membrana  por  acción  de  las  PLA

2

,  evitando 

la  formación  de  mediadores  de  infl amación. 

Metodología:  Se  realizó  una  revisión 

bibliográfi ca  de  estudios  publicados  desde 
2011  a  2021,  que  reportan  compuestos 
con  actividad  inhibitoria  frente  a  PLA

2

.  El 

potencial de los estudios de relación estructura 
actividad  se  discute  como  estrategia  para 
encontrar  compuestos  activos  ante  PLA

2

.

Resultados:  Se  revisaron  26  estudios 

que 

incluyen 

compuestos 

naturales 

y 

sintéticos  y  se  recopilaron  93  moléculas 
con 

actividad 

inhibitoria, 

destacando 

su  potencial  como  inhibidores  de  PLA

2

. 

Conclusión:  La  actividad  inhibitoria 

de  los  compuestos  revisados  podría  estar 
asociada  a  los  patrones  de  sustitución  en 
el  anillo  bencénico  de  las  moléculas.  La 
evaluación  de  características  moleculares 
relevantes  en  la  inhibición  de  PLA

2

  puede 

guiar  a  la  identifi cación  de  candidatos  para 
síntesis  de  nuevos  inhibidores  enzimáticos.

Palabras claves
Fosfolipasas A

2

, infl amación, 

actividad enzimática, inhibición.  

Key words 
Phospholipase A

2

, infl ammation, 

enzymatic activity, inhibition.

Inhibición de enzimas fosfolipasas A2 de venenos totales de serpientes como estrategia en

la búsqueda de nuevos fármacos

59

INTRODUCCIÓN

El descubrimiento de nuevos prototipos con actividad inhibitoria de fosfolipasas 

A

2

 (PLA

2

) es un área de gran interés farmacológico y biotecnológico, orientado a 

evitar los efectos fi siopatológicos derivados de la acción de las PLA

2

 a nivel orgánico 

o derivada de accidentes ofídicos. En este escenario resulta de gran importancia 
desarrollar  investigaciones  enfocadas  al  descubrimiento  de  moléculas  con  alta 
bioactividad, y especifi cidad, que disminuyan la actividad enzimática de las PLA

2

. 

Una molécula bioactiva se convertirá en un modelo para desarrollo de un fármaco si 
además no presenta toxicidad y es efectiva en el tratamiento de enfermedades cuyo 
mecanismo de acción involucra a esta enzima (Sales et al., 2017).

Los  venenos  animales  son  mezclas  de  sustancias  ricas  en  moléculas 

biológicamente activas como proteínas (con y sin actividad enzimática), péptidos, 
aminas  biogénicas  y  otras,  que  poseen  alta  especifi cidad  por  una  variedad  de 
dianas  específi cas  lo  que  afecta  la  fi siología  orgánica  y  la  homeostasis  celular. 
(Harvey, 2014; Utkin, 2015). En los venenos de serpientes, alrededor del 90% de 
sus componentes son de origen proteico (Tasoulis & Isbister, 2017), siendo las PLA

2

las enzimas más abundantes. Estas enzimas hidrolizan el enlace éster 2-acílico en 
los fosfolípidos de membrana liberando lisofosfolípidos y ácidos grasos libres como, 
por ejemplo, ácidos araquidónico (ARA) u oleico (Calvete, 2013; Dennis et al., 2011; 
Filkin et al., 2020).                                                                                                          

A continuación, se revisarán estudios los cuales han promovido la búsqueda de 

nuevas moléculas inhibidoras de PLA

2

, algunos de estos estudios han tomado las 

PLA

2

 presente en los venenos de serpientes y posteriormente han sido evaluadas 

frente  a  moléculas  de  origen  natural  y  sintético  como  inhibidoras  de  la  actividad 
enzimática.  Revisaremos  las  moléculas  y  sus  grupos  funcionales  para  conocer 
aquellas con la estructura molecular más promisoria como potenciales inhibidores 
de la actividad enzimática.

Las enzimas fosfolipasas y fosfolipasas A

2

: características y funciones

Las  fosfolipasas  son  un  grupo  de  enzimas  involucradas  en  la  hidrólisis  de 

fosfolípidos. Hay cinco tipos básicos de fosfolipasas, clasifi cadas según los sitios de 
escisión en sustratos de fosfolípidos. 

Las  fosfolipasas A  (PLA)  son  acil  hidrolasas  clasifi cadas  según  la  capacidad 

de  hidrolizar  al  éster  1-acílico  (PLA

1

)  o  al  éster  2-acílico  (PLA

2

).  Las  fosfolipasas 

que hidrolizan ambos grupos acilo se denominan fosfolipasa B (PLB). La escisión 
del enlace glicerofosfato es catalizada por la fosfolipasa C (PLC), mientras que la 
eliminación del grupo base es catalizada por la fosfolipasa D (PLD). Por tanto, la 
PLC y la PLD son fosfodiesterasas (Xuemin, 2018).

Geovanny B. L

 y Col.

60

La superfamilia de PLA

2

 está conformada  por 16 grupos de proteínas (I-XVI) 

con masa molecular (de 10 a 114 kDa), divididas en seis subgrupos distintos: PLA

2

secretadas (sPLA

2

), PLA

2

 citosólicas (cPLA

2

), PLA

2

 independientes de calcio (iPLA

2

), 

acetilhidrolasas PAF (PAF-AH), lisosomal (LPPLA2) y específi ca del tejido adiposo 
(AdPLA

2

) (Dennis et al., 2011; Filkin et al., 2020; Quach et al., 2014). Las sPLA

2 

se 

caracterizan  por  tener  un  bajo  peso  molecular  (14-18  kDa),  estas  isoformas  son 
calcio  dependientes  y  actúan  en  la  sección  extracelular  de  la  membrana  celular 
(Batsika et al., 2021; Quach et al., 2014; Zhang et al., 2021). 

Las sPLA

2

 contienen de cinco a ocho enlaces disulfuro y se clasifi can en los 

grupos I, II, III, V, IX, X, XI, XII, XIII y XIV y subgrupos A, B, C, D, E y F. Entre las 
sPLA2 se incluye las PLA2 de páncreas, líquido sinovial, venenos de serpientes y  
abejas (Dennis et al., 2011; Magrioti & Kokotos, 2013; Su & Chang, 1984). Estas 
enzimas  se  involucran  en  mecanismos  de  edema,  hemorragia  e  inhibición  de  la 
agregación plaquetaria, así también generan efectos neurotóxicos, anticoagulantes 
y miotóxicos (Da Silva et al., 2009; Xiao et al., 2017)  

Las  PLA

2

  de  veneno  (sPLA

2

)  presentes  en  las  serpientes  están  clasifi cadas 

en el Grupo I (IA/IB) y Grupo II (IIA/IIB). Esta clasifi cación se basa en la similitud 
de secuencia, la posición de los enlaces disulfuro y las inserciones de bucles. Las 
sPLA

2

  de  serpiente  son  clasifi cadas  en  los  grupos  IA  y  IIA,  tienen  siete  enlaces 

disulfuro: seis de ellos se conservan en las familias Elapidae y Viperidae, mientras 
que los enlaces disulfuro Cys11 / Cys77 y Cys51 / Cys133 varían respectivamente. 
Las sPLA

2

 del grupo IIB, presentes en la familia Crotalidae y Bitis, tienen solo seis 

enlaces disulfuro, sin el enlace Cys61 / Cys95. Estas enzimas sPLA

2

 y sus grupos 

IA y II (IIA y IIB) tiene un sitio catalítico formado por His/Asp y requiere de calcio 
(Ca2+) para la actividad catalítica, es decir son calcio dependientes (Dennis et al., 
2011; Xiao et al., 2017).

PLA

2

 y su relación con la infl amación

Las PLA

2

 hidrolizan fosfolípidos de membrana liberando ARA, un precursor de 

los eicosanoides proinfl amatorios (Batsika et al., 2021; Calvete, 2013; Dennis et al., 
2011). El ARA liberado se convierte en prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PC) por 
acción de las ciclooxigenasas (COX1 / COX2) y en leucotrienos (LT) por acción de 
la 5-lipoxigenasa (5-LO). Este proceso se esquematiza en la Figura 1.

Inhibición de enzimas fosfolipasas A2 de venenos totales de serpientes como estrategia en

la búsqueda de nuevos fármacos

61

Figura  1. Cascada  del ARA  por  acción  de  las  COX  y  5-LO  con  la  formación  de 
eicosanoides proinfl amatorios

Los  AINEs  inhiben  las  COX1  y  COX2  reduciendo  la  síntesis  de  PG  y  PC, 

pero no inhiben la acción de 5-LO (De Angelis &Tata, 2016). Así, el ARA producido 
mediante la acción de la 5-LO será convertido en LT, que en altas concentraciones 
está directamente relacionado con efectos adversos en el tracto gástrico y renal. 
Se estima que, desarrollar  un fármaco inhibidor selectivo de las PLA2, podría ser 
una buena estrategia para evitar, no solo la formación de PG y PC, sino también 
la formación de LT y, así, evitar todos sus efectos secundarios pues se inhibiría el 
primer paso de la cascada del ARA (Sales et al., 2017).

Respecto a la regulación de la expresión de sPLA

2

 por señalización celular y 

regulación génica, los productos de degradación de la escisión de los fosfolípidos 
(ARA y lisofosfolípidos=LP) por sPLA

2

 y cPLA

2

 pueden metabolizarse más a segundos 

mensajeros de señalización (Ácido lisofosfatídico=LPA, PG, LT) para desencadenar 
vías de señalización celular activando receptores acoplados a proteína G (GPCR) y 
receptores de citocinas. Estos eventos resultan en la amplifi cación de la producción 
de  citocinas  proinfl amatorias  y  la  intensifi cación  de  la  infl amación.  (Quach  et  al., 
2014).

La  desregulación  de  la  actividad  enzimática  de  las  sPLA2  conducen  a  la 

generación de ARA en diferentes tejidos afectados (cardíaco, nervioso, respiratorio, 
pancreático,  hepático,  articular,  digestivo,  etc.),  lo  cual  conduce  a  trastornos 
infl amatorios  como sepsis, asma, enfermedad  de Alzheimer, aterosclerosis,  entre 
otros (Alasmary et al., 2017). Estas patologías aumentan la expresión de las isoformas 
de sPLA

2

, lo que aumenta la liberación de ARA a niveles tres veces mayores que los 

Geovanny B. L

 y Col.

62

niveles basales, entonces el ARA se metaboliza en las células a través de la COX y 
la 5-LO para producir mediadores proinfl amatorios como PG y LT, respectivamente. 
Estos pueden estimular la producción de citocinas infl amatorias, incluido el factor de 
necrosis tumoral alfa (TNF-α) y las interleucinas (IL), lo que lleva a la amplifi cación 
de  la  señal  y  la  intensifi cación  del  evento  infl amatorio  y  estrés  oxidativo  (Quach 
et al., 2014). La elevación crónica de la glucosa en sangre conduce a una mayor 
activación  de  sPLA

2

,  generación  de ARA  y  eicosanoides  y  cardiopatía  coronaria 

infl amatoria.  Se  han  estudiado  varias  isoenzimas  sPLA

2

  por  su  implicación  en  la 

regulación de la glucosa en sangre a través de mecanismos insulinodependientes. 
Estas enzimas también están involucradas en las complicaciones cardiovasculares 
de la diabetes (Hui, 2012) . Así, la sPLA

2

 del grupo IB promueve la resistencia a 

la  insulina  y  la  hiperglucemia  en  ratones  transgénicos  que  sobre  expresan  esta 
enzima.  El  grupo  X  sPLA

2

  es  otro  regulador  de  la  producción  de  insulina,  donde 

suprime la secreción de insulina estimulada por glucosa de las células beta a través 
de un mecanismo dependiente de COX-2 (Shridas et al., 2014). Se encontró que 
los  sujetos  diabéticos  eran  más  susceptibles  a  la  lipólisis  por  el  grupo  V  sPLA

2

aumentando su estado de infl amación y aumentando su riesgo de complicaciones 
cardiovasculares (Alasmary et al., 2017).

Moléculas naturales y sintéticas, candidatas a inhibidoras de sPLA

2

Encontrar nuevos prototipos terapéuticos mediante análisis in vitro se muestra 

como  una  alternativa  para  la  síntesis  y  bioensayos  in  vivo  racionales  de  nuevas 
moléculas.  Se  han  estudiado  compuestos  con  actividad  inhibitoria  frente  a  PLA

2

con estructuras moleculares de tipo fl avonoide (Carvalho et al., 2013), incluyendo 
a  cumarinas  ya  que  el  anillo  benzopirano  es  una  estructura  común  e  intermedia 
en la síntesis de fl avonoides y cumarinas, además están  ampliamente ligadas al 
tratamiento  de  enfermedades  infl amatorias,  en  donde,  el  farmacóforo  ligado  a  la 
acción  antiinfl amatoria  es  el  anillo  benzopirano,  el  mismo  que  presenta  actividad 
anti sPLA

2

 mediante inactivación del canal hidrofóbico de la enzima mencionada. 

Se muestran estructuras generales de estos dos tipos de moléculas en la Figura 2.

Figura  2. (A)  Estructura  general  de  las  cumarinas,  (B)  Estructura  general  de  los 
fl avonoides.

Inhibición de enzimas fosfolipasas A2 de venenos totales de serpientes como estrategia en

la búsqueda de nuevos fármacos

63

MATERIALES Y MÉTODOS

Búsqueda bibliográfi ca de compuestos con actividad enzimática inhibitoria de 

sPLA

2

Con el fi n de explorar las características estructurales de moléculas inhibitorias 

de  enzimas  sPLA

2

,  se  llevó  a  cabo  una  búsqueda  bibliográfi ca.  En  esta  revisión 

se  incluyeron  compuestos  que  reportaron  actividad  inhibitoria  “in  silico”  e  “in 
vitro”,  explorando  las  principales  bases  digitales  tales  como  el  Centro  Nacional 
de  Información  Biotecnológica  (NCBI),  Google  Scholar,  y  PubMed.  Se  incluyeron 
artículos  comprendidos  desde  el  año  2011  a  2021  y  se  revisaron  un  total  de  26 
estudios acerca de la inhibición de sPLA

2

.

Como  las  PLA

2

  (sPLA

2

,  cPLA

2

  y  LPLA

2

)  están  relacionadas  a  diversas 

enfermedades infl amatorias, autoinmunes, cancerígenas, respiratorias, cardíacas, 
infecciosas,  endocrinas,  entre  otras;  un  gran  número  de  investigadores  vienen 
trabajando  en  la  búsqueda  y  desarrollo  de  inhibidores  de  la  PLA

2

  como  agentes 

terapéuticos o preventivos, tanto en enfermedades orgánicas, como tratamiento de 
accidentes ofídicos (Pedada et al., 2016).

Las  moléculas  con  actividad  inhibitoria  frente  a  la  enzima  sPLA

2

  fueron 

analizadas con la fi nalidad de identifi car características estructurales relacionadas 
con  la  bioactividad  observada.  Para  el  efecto,  se  compararon  los  patrones  de 
sustitución,  tipos  y  características  electrónicas  de  los  sustituyentes,  y  a  partir  de 
esta  revisión  se  identifi caron  rasgos  estructurales  característicos,  con  el  fi n  de 
guiar  nuevos  procesos  de  síntesis  de  moléculas  promisorias  ante  este  blanco 
farmacológico.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Varios inhibidores de PLA

2

 han sido estudiados en el período abordado en esta 

revisión de literatura, y algunos se han evaluado a nivel de ensayos clínicos para 
diversas  enfermedades  infl amatorias  y  oncológicas,  los  cuales  se  reportan  en  la 
Tabla 1.

Tabla 1. Nuevos inhibidores de PLA

2

 evaluados en ensayos clínicos

Inhibidores 

de PLA

2

Enfermedad

Estudio N°/ Fase 

de estudio clínico

Fechas del 

estudio

Referencias

Varespladib

Tratamiento por 

mordedura de 

serpientes

NCT04996264

Fase 2

2021

(Carter et al., 

2023)

Metil-

varespladib

Geovanny B. L

 y Col.

64

Giripladib

Osteoartritis

NCT00396955 

Fase 1

2006-2007

(Dennis et al., 

2011)

Artritis 

reumatoide

NCT00440492

Fase 1

2006-2007

(Batsika et al., 

2021)

Darapladib

Sindrome agudo 

coronario

NCT01000727

Fase 3

2009-2014

(Stability 

Investigators, 

2014)

Nuevas moléculas inhibidoras de fosfolipasa A

2

Los estudios revisados incluyen ensayos de compuestos naturales y sintéticos 

que  demuestran  la  actividad  inhibitoria  frente  a  sPLA

2

  de  novedosas  moléculas 

cuyas estructuras se presentan a continuación en la Tabla 2. 

Tabla 2. Moléculas representativas clasifi cadas en productos naturales y sintéticos 
con actividad inhibitoria frente a sPLA

2

 recopiladas de la literatura.

PRODUCTOS NATURALES

Metabolito 

secundario

Compuesto reportado con actividad 

anti sPLA

2

Cita

Compuestos 

fenólicos

Ramnetina, Ramnazina, Quercetina

Novo Belchor 

et al., 2017

Harpalicina-2

Ximenes et al., 

2012

Primetina, Ácido elágico, Ácido caféico, 
Ácido rosmarínico, Ácido clorogénico

Carvalho et al., 

2013

Edunol

2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído

Alam et al., 

2016

Ácido ferúlico, ácido gálico, propilgalato, 
galato de epigalocatequina

Pereanez et al., 

2011

Morellofl avona

Pereañez et al., 

2014

Casuarictina

Rodrigues et al., 

2019

Escutelarina

Chinnasamy 

et al., 2020

Umbeliferona, ácido aristolóquico

Kankara et al., 

2020

Pirogalol

Gopi et al., 2015

Rutina, hesperidina, quercitrina, 
isoquercitrina, luteolina, kaempferol, 
apigenina.

Melima-Hage 

et al., 2013

Inhibición de enzimas fosfolipasas A2 de venenos totales de serpientes como estrategia en

la búsqueda de nuevos fármacos

65

Terpenoides

Oleanil erucoato

(Umar et al., 

2014)

Ar-Turmerona, 4-nerolidilcatecol, 
12-metoxi-Nb-metil-voachalotina, ácido 
betunílico

(Carvalho et al., 

2013)

Celastrol, ácido maslínico

(Nikolaou et al., 

2019)

SID 249494134
SID 249494135

(Muthusamy 

et al., 2017)

Α-santonina

(De Alvarenga 

et al., 2011)

Heterocíclicos

Wedelolactona 

(Carvalho et al., 

2013)

Fitosteroles

Citosterol, Stigmasterol

(Carvalho et al., 

2013)

Amidas

Elaidoilamida

(Carvalho et al., 

2013)

Glucósidos

Ikshusterol3-O-glucósido

(Muthusamy 

et al., 2018)

Organosulfurado

Sulforafano

(Nikolaou et al., 

2019)

Ésteres de ácido 

graso

6-palmitato de ácido ascórbico

Mohamed et al., 

2011

Bencenoides

Ácido vainillico

Sales et al., 
2017

COMPUESTOS SINTÉTICOS

Fenoles

2, 4-dihidroxibenzaldehído, 2- hidroxi-3-
etoxibenzaldehído
2-hidroxi-4-aliloxybenzaldehído
2-hidroxi-4-butiloxibenzaldehído
2,3-dihidroxi-bencilalcohol, 2-hidroxi-3-
metoxi-bencilalcohol

Alam et al., 

2016

Terpenoides

Ácido isofotosantónico, 
Luminosantonina, (3S)-5α-(1-bromo-
1-metiletil)-3-metil-3,3α,5,5α,8,9β-
hexahidro-4H-furo[2,3-f]cromen-2,7-
diona

De Alvarenga 

et al., 2011

Geovanny B. L

 y Col.

66

Heterocíclicos

(E) -3- (2- (3-metoxibenciliden) 
hidrazinil) quinoxalin-2 (1H) -ona
1- (2,4-dinitrofenil) - [1,2,4] triazolo [4,3-
a] quinoxalin-4 (5H) -ona
1- (2,4-Dihidroxifenil) - [1,2,4] triazolo 
[4,3-a] quinoxalin-4 (5H) -ona
1- (3,4-Diclorofenil) - [1,2,4] triazolo 
[4,3-a] quinoxalin-4 (5H) -ona

Alasmary et al., 

2017

(3-(4-fl uoro-3-(trifl uorometil) fenil) 
isoxazol-5-il) -N-((5-metil-1H-indol-3- il) 
metil) metanamina

Pedada et al., 

2016

2-Metil-3- (3,4,5-trimetoxi-fenil) 
-3H-quinazolin-4-ona 
6-Fluoro-2-metil-3–(3,4,5-trimetoxi-fenil) 
-3H-quinazolin-4-ona
6-Cloro-2-metil-3–(3,4,5-trimetoxi-fenil) 
-3H-quinazolin-4-ona
(E)-2-Metil-3-(4-piridin-2-il-benciliden) 
-amino] -3H-quinazolin-4-ona
(E)-6-Bromo-2-metil-3-[(4-piridin-2-il-
benciliden)-amino]-3H-quinazolin-4-ona
(E) -3 - [(3-metoxi-2-nitro-benciliden) 
-amino]-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
(E)-6-Bromo-3-[(3-metoxi-2-nitro-
benciliden)-amino]-2-metil-3H-
quinazolin-4-ona
2-(4-cloro-bencilsulfanil)-6-metil-3-fenil-
3H-quinazolin-4-ona
N-(2,6-dimetil-fenil) -2-(6-metil-4-oxo-3-
fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilsulfanil) 
-acetamida

El-Sayed et al., 

2019

1-[8-(4-Cloro-3-trifl uorometil-fenil)-2-
metil-imidazo[1,2-α]piridin-3-il]etanona 
1-(2-Metil-8-fenil-imidazo[1,2-α]piridin-3-
il)-etanona 
1-[8-(3-cloro-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-α]
piridina-3-yl]-etanona
1-[8-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-
imidazo[1,2-α]piridin-3il]-etanona 
1-(2-Metil-8-naftalen-1-il-imidazo[1,2-α]
piridin-3-il)-etanona
1-[8-(4-cloro-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-α]
piridina-3-il]-etanona 
4-(3-Acetil-2-metil-imidazo[1,2-α]piridin-
8-il)-N-ciclopentil-2-etil-butiramida
1-[8-(2-Fluoro-3-metoxy-fenil)-2-metil-
imidazo[1,2-α]piridin-3-il]-etanona
1-(2-Metil-8-o-tolil-imidazo[1,2-α] 
piridina-3-il) -etanona

Anilkumar et al., 

2015

Inhibición de enzimas fosfolipasas A2 de venenos totales de serpientes como estrategia en

la búsqueda de nuevos fármacos

67

3,5-Bis- (4-dietoximetil-bencilideno) 
-tetrahidropiran-4-ona
3,5-bis [4- (dietoximetil) benciliden] 
piperidin-4-ona
3,5-Bis [4- (dietoximetil) benciliden] 
-1-metilpiperidin-4-ona
3,5-Bis [4- (dimetilamino) 
2-nitrobenciliden] tetrahidro-piran-4-ona
3,5-Bis [4- (dimetilamino) 2-nitro-
benciliden] piperidin4-ona
3,5-Bis [4- (dimetilamino) 2-nitro-
benciliden] -1-metil-piperidin-4-ona 

Bukhari et al., 
2014

Ácido carboxílico

Ácido (S) -3-metil 2- 
(2-oxohexadecanamido) butanoico

Vasilakaki et al., 

2016

Ésteres

Éster S-bencílico del ácido 
4-clorotiobenzoico
Éster S-bencílico del ácido 
3-nitrotiobenzoico
Éster S-bencílico del ácido 
4-nitrotiobenzoico
Éster S-bencílico del ácido 
4-metiltiobenzoico

Castañeda 

et al., 2012

Bencenoides

Varespladib

(Kokotou et al., 

2017)

Metil-varespladib

Nikolaou et al., 

2019

93 compuestos con actividad inhibitoria frente a sPLA

2

 fueron clasifi cados según 

su origen: natural y sintético. Entre las moléculas de origen natural se encuentran 
compuestos fenólicos, terpenoides, heterocíclicos, fi tosteroles, amidas, glucósidos, 
organosulfurados, ésteres de ácido graso y bencenoides. Las moléculas sintéticas 
incluyen  compuestos  fenólicos,  terpenoides,  heterocíclicos,  amidas,  ésteres  y 
bencenoides.

La Tabla 2 muestra una gran diversidad estructural de moléculas naturales y 

sintéticas, promisorias por su capacidad inhibitoria de la enzima sPLA

2

. (Carvalho et 

al., 2013; Chinnasamy et al., 2020; Melima-Hage et al., 2013; Novo Belchor et al., 
2017; Pereañez et al., 2014; Ximenes et al., 2012).

Existen datos de cumarinas inhibidoras de PLA

2

 como en el estudio de Fonseca 

et al., 2010 en el cual se evidenció que el 2-oxo-2H-cromen-3-carboxilato de etilo 
(EOCC), una cumarina sintética, inhibe irreversiblemente la fosfolipasa A

2

 (sPLA

2

) 

del veneno de Crotalus durissus ruruima. En el estudio de Toyama et al., 2009 se 
reporta el efecto de la umbeliferona (7-hidroxicumarina, 7-HOC) que interactúa con 
sPLA

2

 del veneno de Crotalus durissus collilineatus y causa algunas modifi caciones 

estructurales que conducen a una fuerte inhibición de la actividad de esta enzima. 

Geovanny B. L

 y Col.

68

Nargotra  et  al.,  2011  realizaron  estudios  in  silico,  identifi cando  27  estructuras 
cumarínicas como posibles inhibidores de la sPLA

2

 de Vipera russelli. 

En el estudio de Carvalho et al., 2013, se demuestra que los fl avonoides ejercen 

su  efecto  inhibidor  a  través  de  interacciones  hidrofóbicas  con  los  anillos A  y  B  y 
residuos de aminoácidos aromáticos o hidrofóbicos en la proteína. En el trabajo de 
Novo Belchor et al., 2017, se evaluó la Quercetina (Q) y sus derivados metilados 
ramentina (Rhm), ramnazina (Rhz) y 3-O-metilquercetina (3MQ) con el objetivo de 
buscar  nuevos  compuestos  capaces  de  inhibir  la  acción  de  la  enzima  PLA

2

.  En 

este ensayo se utilizó sPLA

2

 de Bothrops jararacussu y se evidenció que, entre las 

quercetinas metiladas, Rhz exhibió mayor inhibición que 3MQ y Rhm. La actividad 
inhibitoria de Rhz fue similar a Q. A pesar de que Rhz mostró metilación en el anillo A 
y el anillo B, la presencia de 3-OH en el anillo C fue probablemente un grupo común 
en los fl avonoles Rhm, Rhz y Q, lo que lleva a la inhibición de sPLA

2

. Sin embargo, 

Rhz exhibe una mayor inhibición que Rhm debido a la presencia del grupo metilado 
en el anillo B. Se observó una mayor interacción con sPLA

2

 en Q, exhibiendo mayor 

inhibición  entre  las  quercetinas  estudiadas.  El  análisis  de  los  resultados  de  este 
estudio mostró que el reemplazo del grupo OH en el anillo C por un grupo metilo 
abolió casi por completo la capacidad inhibidora de 3MQ frente a sPLA

2

. 

Así  mismo,  las  moléculas  tipo  fl avonoide,  reportadas  en  nuestra  revisión  de 

literatura no exhiben metilación en el anillo C (Carvalho et al., 2013; Chinnasamy et 
al., 2020; Melima-Hage et al., 2013; Novo Belchor et al., 2017; Pereañez et al., 2014; 
Ximenes et al., 2012). Este rasgo estructural se muestra relevante en la actividad 
inhibitoria frente a la enzima sPLA

2

.  

El  mecanismo  inhibitorio  implica  el  ataque  nucleofílico  de  los  residuos  de 

aminoácidos  y  la  unión  al  gran  bolsillo  hidrofóbico  de  la  sPLA

2

.  La  pérdida  de  la 

integridad  de  la  bolsa  hidrofóbica  induce  una  pérdida  irreversible  de  la  actividad 
enzimática.  En  consecuencia,  todos  los  efectos  biológicos  que  dependen  de  la 
actividad catalítica de sPLA

2

 quedan virtualmente abolidos. Dado que la estabilidad 

de la hélice alfa en la cavidad hidrofóbica debería verse afectada por la estabilidad 
de otras estructuras, como el bucle de unión al calcio o el ala beta, es posible que 
los efectos farmacológicos inducidos por la interacción de sPLA

2

 con el receptor se 

vean afectados. Esta hipótesis está fuertemente respaldada por estudios de sPLA

2

modifi cados  con  otros  compuestos  polifenólicos  (Iglesias  et  al.,  2005;  Toyama 
et  al.,  2009),  así  como  por  otros  estudios  (Harper  and  Powers,  1985;  Liu  et  al., 
2008). Podemos decir que los efectos farmacológicos de compuestos polifenólicos 
derivados  de  plantas  relacionados,  como  cumarinas,  fl avonoides,  terpenoides  y 
alcaloides tienen capacidad inhibitoria frente a sPLA

2

.

Es  importante  destacar  que,  entre  las  moléculas  bioactivas  reportadas  en 

nuestra  revisión  bibliográfi ca  no  se  encuentran  compuestos  con  sustituyentes 
halógenos en el anillo B (Carvalho et al., 2013; Chinnasamy et al., 2020; Melima-

Inhibición de enzimas fosfolipasas A2 de venenos totales de serpientes como estrategia en

la búsqueda de nuevos fármacos

69

Hage et al., 2013; Novo Belchor et al., 2017; Pereañez et al., 2014; Ximenes et al., 
2012). Estos hallazgos indican que el efecto inductivo ejercido por el sustituyente, 
debido a su elevada electronegatividad, genera un impedimento al anillo B y causa 
la pérdida de actividad anti sPLA

2

.

Un cambio de posición del anillo B genera un impedimento estérico, inactivando 

las moléculas ante la enzima sPLA

2

. Este impedimento estérico cambia la estructura 

tridimensional de la molécula, lo cual puede afectar en la unión de esta al sitio activo 
de la enzima.

El  conocimiento  recopilado  del  análisis  del  mecanismo  de  acción  y 

características  estructurales  de  inhibidores  de  sPLA

2

  permitirá  plantear  estudios 

de relaciones estructura – actividad, orientados a seleccionar moléculas candidato 
para el desarrollo de fármacos con mejor actividad y menos efectos secundarios, 
para el tratamiento del dolor y procesos infl amatorios.

CONCLUSIÓN

En el presente trabajo se reportan compuestos de origen natural y sintético que 

interactúan con el sitio catalítico de la enzima sPLA

2

 conformado por His/Asp. La 

revisión de literatura se encaminó a la búsqueda de compuestos que interactúen con 
estas enzimas en específi co, ya que otras PLA

2

 tienen sitios catalíticos diferentes y 

por tanto el mecanismo de acción puede variar. Así, los compuestos reportados han 
demostrado su afi nidad por sPLA

2

.

El  análisis  de  las  características  estructurales  de  estos  compuestos  permite 

determinar que la actividad anti sPLA

2

 puede asociarse a los patrones de sustitución 

en  el  anillo  bencénico.  Esto  se  desprende  de  la  comparación  de  las  moléculas 
reportadas en esta revisión. Adicionalmente se evidenció que los compuestos con 
sustituyentes  nitrogenados  podrían  exhibir  mayor  actividad,  ya  que  ejercen  un 
efecto no inductivo, al ceder sus cargas pueden unirse con mayor facilidad al sitio 
activo de la enzima. No obstante, se recomiendan estudios a futuro con este tipo 
de moléculas y sustituyentes nitrogenados mediante estudios de relación estructura 
actividad a fi n de encontrar compuestos mucho más efi caces y modelos químicos 
que permitan la síntesis de nuevos compuestos para la inhibición de estas enzimas.

Geovanny B. L

 y Col.

70

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