DOI : https://doi.org/10.53287/eeeh2318fn45v

Resumen

La diabetes mellitus sobreviene cuando el

páncreas produce una cantidad insufi ciente
de insulina o el cuerpo no utiliza de manera
correcta esta hormona. Generalmente debido a
su patogenia se clasifi ca en dos tipos: diabetes
mellitus tipo 1 (insulino dependiente) y diabetes
mellitus tipo 2. En los últimos años se ha convertido
a nivel mundial en una de las principales causas
de muerte y factor de riesgo para el desarrollo de
diversas patologías. Debido a la implicancia en la
salud humana y su cada vez mayor distribución
a nivel mundial se ha convertido en uno de los
tópicos de investigaciones de diversos grupos,
quienes buscan comprender mejor su patogenia
y desarrollar posibles tratamientos tanto a nivel
molecular como celular. Las actuales técnicas

Modelos murinos utilizados en la investigación de

la Diabetes mellitus

Murine models used in research on Diabetes mellitus

Abstract

Diabetes mellitus occurs when the pancreas

produces an insuffi cient amount of insulin or
the body does not use this hormone correctly.
Generally, due to the pathogenesis, it is classifi ed
into two types: type 1 diabetes mellitus (insulin
dependent) and type 2 diabetes mellitus. In
recent years, it has become one of the main
causes of death worldwide and a risk factor for
the development of various pathologies. Due to
the implication in human health and its increasing
distribution worldwide, it has become one of the
research topics of several groups, who are seeking
to better understand diabetes pathogenesis and
develop possible treatments both at the molecular
and cellular level. The current research techniques
developed include animal models in which this

Juan R. Centurión, Antonia K Galeano, María L. Kennedy, Miguel A. Campuzano-Bublitz*

Departamento de Farmacología, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Asunción,
Campus UNA. San Lorenzo, Paraguay

*Autor para correspondencia: *mbublitz@qui.una.py

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4069-2318
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6837-8531
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0592-6171
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9360-2793

FE CHA DE RECEPCIÓN: 6 ABRIL 2022

FECHA DE ACEPTACIÓN: 27 SEPTIEMBRE 2022

Miguel A. Campuzano-Bublitz

pathology is chemically induced, strains of mice
that develop it spontaneously after selective
crossing, and those created by the newest
genetic engineering techniques. Despite all the
effort, there is no single model that presents us
with the full range of possibilities that occur in
human beings. That is why various models with
different characteristics are presented, each one
will help us understand this disease a little more.

de investigación desarrolladas abarcan modelos
animales a los cuales se les induce esta patología
químicamente, cepas de ratones que la desarrollan
espontáneamente luego de cruces selectivos, y los
creados por las más nuevas técnicas de ingeniería
genética. A pesar de todo el esfuerzo no existe un
único modelo que nos presente todo el abanico
de posibilidades que se presentan en los seres
humanos. Es por ello que se presentan diversos
modelos con diferentes características, cada uno
nos ayudará a comprender un poco más esta
enfermedad.

INT RODUCCIÓN

El desequilibrio en el metabolismo de hidratos de carbono, conocido como
Diabetes mellitus (DM), es una patología crónica, desencadenada cuando el
páncreas, un órgano glandular, no produce en cantidad sufi ciente insulina, o
cuando el cuerpo no puede utilizar correctamente la insulina que produce.
Debido a estos diferentes mecanismos de patogenia, ésta puede ser clasifi cada
mayormente en Diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), tipo 2 (DMT2) y Diabetes
gestacional. Todos los tipos de diabetes son capaces de provocar o favorecer
complicaciones en diversos sistemas del organismo. La diabetes en las últimas
décadas se ha convertido en una de las principales causas de muerte y uno de
los principales factores de riesgo que conlleva al desarrollo de otras patologías
más graves (Diabetes, 2021; American Diabetes Association, 2008).

En el caso de la Diabetes mellitus tipo 1, que es causada por la destrucción de
las células beta del páncreas. Se propone clasifi car en dos tipos, autoinmune e
idiopática. En la diabetes mellitus tipo 1 autoinmune, la destrucción de células
beta presenta variabilidad entre los individuos, siendo más rápida en algunas
personas. Esta puede clasifi carse nuevamente en dos tipos, la clásica o de
progresión rápida generalmente observada en niños y la de progresión lenta
denominada (LADA) diabetes autoinmune latente del adulto. En la diabetes
mellitus tipo 1 idiopática, no existe evidencia de autoinmunidad contra las
células beta del páncreas (American Diabetes Association, 2008; Katahira,
2009; Thomas & Philipson, 2015).

PALABRAS CLAVE
modelos murinos, inducción
farmacológica, modelos
autoinmunes, modelos espontáneos.

KEY WORDS
murine models, drug induction,
autoimmune models, spontaneous
models

DOI : https://doi.org/10.53287/eeeh2318fn45v

La Diabetes mellitus tipo 2, patología heterogénea, la cual se caracteriza por
problemas en la secreción o en la acción de la insulina, que incluye una
insufi ciencia de células Beta y una resistencia a la insulina, es la más común, ya
que la mayoría de las personas que padecen de diabetes padecen esta variante
(Thomas & Philipson, 2015; Alberti & Zimmet, 1998; Robertson et al., 2004).
La diabetes mellitus como desorden endocrino conlleva

un elevado costo

en el tratamiento, con la consiguiente carga en el gasto de la salud pública,
su cada vez mayor prevalencia (morbilidad), el gran número de patologías
asociadas a esta, y la elevada mortalidad asociada; se ha convertido en uno de
los principales problemas de salud a nivel mundial (Diabetes, 2021).

Durante los últimos años gracias al desarrollo de modelos animales que simulan
enfermedades humanas se han logrado grandes avances, estos permitieron
obtener mucho más conocimiento y entendimiento acerca de los procesos
bioquímicos tanto a nivel celular como molecular implicados en el desarrollo
de algunas enfermedades. El hecho de que exista una elevada homología
genética entre ratones y humanos permitió el estudio de diversas patologías,
entre estas la diabetes que con ayuda de los modelos murinos (ratones y ratas,
entre otros) ya sean modifi cados genéticamente, inducidos por drogas o cepas
que desarrollan espontáneamente esta patología, han signifi cado un avance

importante

de la ciencia (Semsarian, 2002).

La diabetes, representa un trastorno endocrino bastante complejo, el cual se
produce por diferentes factores, y que con el tiempo afecta a diferentes partes
del organismo. Es por esto que, para realizar estudios sobre esta enfermedad,
es necesario elegir correctamente y con cuidado al modelo animal a utilizar,
dependiendo del aspecto de la enfermedad a investigar.

MO DELOS DE DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DMT1)

La destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas característica
de la diabetes tipo 1, puede ser alcanzada en una gran variedad de modelos
animales y de diferentes formas, desde inducidos farmacológicamente,
modelos espontáneos hasta modifi cados genéticamente.

Di abetes tipo 1 inducida farmacológicamente

En estos modelos se observa un gran porcentaje de destrucción de células
beta, por lo cual hay una baja producción de insulina, provocando la
hiperglucemia. Generalmente se utilizan 2 drogas para lograr estos efectos,
aloxano y estreptozotocina, que debido a su estructura química muy similar a
la de la glucosa, pueden competir con ésta.

Miguel A. Campuzano-Bublitz

El método de Inducción por aloxano, utilizado para inducir diabetes
experimentalmente debido a que destruye selectivamente a las células
beta del páncreas, descrito por primera vez en conejos. El aloxano
(2,4,5,6-tetraoxipirimidina) es un derivado pirimidínico oxigenado, que en
solución acuosa se encuentra como aloxano hidratado. Este ejerce su acción
diabetogénica dependiendo de la vía de administración, la especie animal
y el estado nutricional de estos. La acción del aloxano en las células beta
pancreáticas, es debida a su rápida captación por estas, donde el proceso
de reducción ocurre en presencia de diferentes agentes como Glutatión
reducido (GSH), cisteína, ascorbato y uniones a proteínas con grupos
sulfhídrilos (-SH). El aloxano reacciona con dos (-SH) en el sitio de unión
de la glucosa de la enzima glucoquinasa, formando un enlace bisulfídico
e inactivando la enzima. A causa de esto se forma el ácido dialúrico que
luego es reoxidado a aloxano estableciendo un ciclo de generación redox
de especies reactivas de oxígeno (ROS) y radicales superóxidos. Estos ROS
además producen la fragmentación del ADN de la célula pancreática, lo que
estimula la poli ADP ribosilación. Otro disturbio importante producido por el
aloxano a nivel intracelular es el desequilibrio en la homeostasis del calcio
intracelular, elevando el calcio intracelular, lo que despolariza la célula,
abre canales voltaje dependientes e ingresa mayor cantidad de calcio, esto
produce una liberación a una concentración supra fi siológica de insulina
(Rohilla & Ali, 2012).

Generalmente la inducción de diabetes por aloxano se puede dividir en
cuatro fases, la primera fase de hipoglicemia transitoria durante los primeros
minutos luego de la inyección de aloxano debido a una hipersecreción de
insulina, ésta dura aproximadamente 30 minutos. La segunda fase tiene
lugar aproximadamente 1 hora después, donde la concentración de insulina
disminuye nuevamente y la concentración de glucosa en sangre aumenta, lo
que se denomina la primera fase hiperglucémica después de que el aloxano
entre en contacto con la célula pancreática, esta fase dura aproximadamente
de 2 a 4 horas y se acompaña de una disminución de la concentración de
insulina plasmática, disminución que se observa a raíz de la toxicidad del
aloxano en la célula beta. En la tercera fase, se observa nuevamente una fase
hipoglucémica, que es notoria entre las 4 – 8 horas luego de la inyección,
esta perdura por varias horas. Ocurre una inundación de insulina en la
circulación debido a la ruptura de los gránulos y la membrana celular de las
células beta, lo que acarrea una hipoglucemia severa, y comienza la necrosis
de las células pancreáticas, el cambio es irreversible. La cuarta y última fase
es la hiperglucemia diabética permanente, luego de 24 a 48 horas, debido a
la completa desgranulación y pérdida de la integridad de las membranas de
las células beta. Por lo que se dice que la inyección de aloxano induce un
síndrome de diabetes tipo 1 insulina dependiente, con los daños producidos
por una muerte celular por necrosis (Rohilla & Ali, 2012).

DOI : https://doi.org/10.53287/eeeh2318fn45v

En el caso de la estreptozotocina (STZ) (2-deoxy-2-(3-(metil-3-nitrosoureido))-
D-glucopiranosa, es un análogo de nitrosourea (N-metil-N-nitrosourea
(MNU) en el carbono 2 de la hexosa, y es sintetizada por Streptomycetes
achromogenes y puede ser utilizada para inducir tanto DMT1 como la DMT2
dependiendo de la dosis y la vía utilizada. Esta ingresa a la célula pancreática
beta a través del transportador de glucosa GLUT2, produciendo daños a
nivel intracelular, provocando la muerte de células beta, y cuyo principal
mecanismo es la alquilación del ADN. Esta actividad alquilante, suele verse
mayormente sobre la posición O6 del nucleótido de guanina. La transferencia
del grupo metilo al ADN produce daño, resultando en eventos que producen
la fragmentación de la cadena de ADN. La glicosilación de proteínas puede
también convertirse en un factor adicional al daño. Debido a este daño en
el ADN, es sobre estimulada la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que
forma parte de los procesos de reparación del ADN, lo que conduce a una
disminución en la concentración de NAD+, por su uso excesivo, y también
una disminución en el ATP, lo que conlleva a una necrosis de las células
beta. Otra propuesta del mecanismo de daño producido por la STZ está
relacionada a que intracelularmente puede actuar como un donador de óxido
nítrico (NO). Esto debido a que se observó un aumento en la actividad del
guanilato ciclasa y la formación de cGMP, efectos característicos del NO.
En menor cantidad, la generación de ROS, radicales hidroxilos, superóxidos,
acompañan los efectos tóxicos de la STZ y aceleran la destrucción de las
células beta pancreáticas. Como consecuencia de estos cambios inducidos
por la STZ, la síntesis de insulina, la secreción de esta inducida por la
glucosa y el metabolismo de glucosa se ven afectados, pero los efectos no
son observados inmediatamente (Szkudelski, 2001; Lenzen, 2007).

Estos métodos generalmente suelen ser muy efectivos, dependiendo de la cepa,
pero también tienen inconvenientes. La principal desventaja de estos métodos
es que las sustancias químicas pueden resultar tóxicas a algunos órganos del
cuerpo y esto debe ser considerado cuando estas drogas son utilizadas en los
modelos (King, 2012).

Mo delos murinos espontáneos autoinmunes de DMT1
Rat a BB.

Descubierta en 1974 en una colonia consanguínea de ratas Wistar en Canadá,
en el Laboratorio BioBreeding de Ottawa. Estos animales fueron descritos como
ratas BB “propensas a la diabetes” a diferencia de las sublíneas “resistentes a la
diabetes” o “control” desarrolladas más adelante. Algunas de las características
importantes de las ratas BB espontáneamente diabéticas es que comparten el
MHC rata RT1U de clase II, desarrollan insulitis pancreática con destrucción
selectiva de células beta y presentan una linfopenia severa (Sima & Shafrir,
2000; Nakhooda et al., 1977).

Miguel A. Campuzano-Bublitz

Clínicamente la diabetes en estos animales es como en la DMT1 insulino
dependiente humana, estas ratas generalmente desarrollan diabetes
autoinmune en la etapa de la pubertad del animal entre las 8 y 16 semanas,
con una incidencia similar en machos y hembras. El inicio clínico es abrupto,
la hiperglucemia es acompañada por la pérdida de peso, hipoinsulinemia,
cetonuria, cetoacidosis, que puede ser fatal si no es administrada insulina
exógena (Sima & Shafrir, 2000; Rees & Alcolado, 2005; King, 2012).

La insulitis es característica, una intensa infi ltración mononuclear a los
islotes de Langerhans, la presencia de células T, células B, macrófagos,
natural killer (NK), y como se presentan linfopénicos, hay una marcada
disminución de células T CD4

, y casi nula CD8

, observándose la lesión

histopatológica selectiva de las células beta pancreáticas. Aunque diversos
estudios in vitro no han podido demostrar que la citotoxicidad directa sea
la responsable de la muerte celular en este modelo a través de células T,
aunque se las encontró citotóxicas in vitro, esta destrucción celular al parecer
es a través de un mecanismo inespecífi co, mediado por las células NK y no
las células T. Además, hay evidencia de que mediadores infl amatorios no
específi cos participan en la destrucción celular, citoquinas, IL-1, TNF-α, β,
IFN-γ y ROS. A pesar de que estos modelos presentan ciertas características
de la enfermedad, los resultados deben interpretarse con cautela, ya que
por ejemplo gran número de posibles tratamientos efectivos en ratas y
ratones diabéticos no son aplicables para la DMT1 en humanos, así también
es importante recordar las características yalgunas diferencias entre los
humanos y los roedores, como por ejemplo, las ratas BB diabéticas presentan
linfopenia espontáneamente, mientras que los humanos con DMT1 no
presentan linfopenia (Sima & Shafrir, 2000).

A pesar de esto, es necesario mencionar y recordar que las características que
distinguen a la DMT1 incluyen a la insulitis, formación de autoanticuerpos,
recurrencia de la enfermedad por islotes trasplantados, prevención por
ciclosporina y asociaciones MHC. Los datos bibliográfi cos relatan que el
síndrome hiperglucémico en la rata BB comparte las características esenciales
de la enfermedad en el hombre (Sima & Shafrir, 2000).

Ra tón Diabético No Obeso (NOD).

Los orígenes de esta cepa se remontan a una colonia de ratones Jc1:ICR
que desarrollaron o presentaban cataratas y ojos pequeños. Luego de varias
reproducciones y pruebas, se describió una cepa de ratones que desarrollaba
DMT1 espontáneamente a los cuales se denominó ratón NOD (MAKINO et
al., 1980;Sima & Shafrir, 2000; Casado, 2007).

DOI : https://doi.org/10.53287/eeeh2318fn45v

Característicamente, en estos ratones antes de presentar diabetes, se observa el
desarrollo de insulitis con infi ltración mononuclear en las células pancreáticas.
Esta insulitis es progresiva, aparece alrededor de las 4 semanas de edad, y la
diabetes se presenta alrededor de las 20 a 30 semanas de edad. Esta infi ltración
mononuclear es sobre todo de células T (CD4

y CD8

), además también

pueden observarse, células dendríticas, macrófagos, natural killer y células
B. Tras esta infi ltración masiva, aproximadamente 15 semanas después, luego
de presentarse una destrucción celular agresiva y evidente, se desarrolla la
diabetes. Es importante mencionar que en ambos sexos se observa la insulitis,
pero que sólo algunos desarrollan la diabetes, esta es más prevalente en
las hembras alcanzando un 60 a 90% en las colonias, y en machos ronda
alrededor de 10 a 30%. El mecanismo del porqué ocurre de esta manera aún
está siendoinvestigado. Luego, los ratones que desarrollan diabetes presentan
una marcada poliuria, polidipsia y una pérdida importante de peso, en caso
de no recibir tratamiento, inyección de insulina, al cabo de 1 o 2 meses estos
animales mueren (Pozzilli et al., 1993; Hanafusa et al., 1994; Yoon & Jun,
2006; King, 2012).

En comparación con otros modelos animales utilizados en investigación
biomédica, el ratón NOD presenta una similitud particular con la DMT1
humana debido a que el MHC de clase 2 presenta gran similitud entre estos
ratones NOD y los humanos, lo que podría conferir resistencia o susceptibilidad
a la enfermedad. Esta similitud es usada para dilucidar mecanismos y vías en
la diabetes tipo 1. Generalmente este modeloes utilizado para testar drogas
que modulan la respuesta inmunitaria (Rees & Alcolado, 2005; Todd, 1995;
Wicker et al., 2005).

Desde su aparición el ratón NOD, ha contribuido al entendimiento y
predicción de la genética, patogénesis y métodos de prevención e intervención
de la DMT1. Estudios de escaneo genético y estrategias transgénicas también
fueron desarrolladas con esta cepa. Además, al ser un modelo de enfermedad
autoinmune, también contribuye a la elucidación del mecanismo de patogénesis
de algunas de este tipo de enfermedades (Sima & Shafrir, 2000).

Ra tón Akita

Esta cepa de ratón derivada de la cepa C58BL/6N con una mutación
espontánea en el gen de la insulina 2, lo que produce un mal procesamiento
(plegamiento) de la pro insulina, y una sobrecarga de proteínas mal plegadas
con el subsecuente estrés del retículo endoplásmico. A causa de esto este ratón
a las 3 o 4 semanas desarrolla una DMT1 caracterizada por hiperglucemia,
hipo insulinemia, poliuria y polidipsia lo más importante es que el animal
no desarrolla insulitis. Puede ser utilizado como un método alternativo a la
patología producida por el tratamiento con estreptozotocina o también puede

Miguel A. Campuzano-Bublitz

utilizarse como modelo de enfermedad cardiovascular derivada de la DMT1
y nefropatía (Leiter & Schile, 2013; Wang et al., 1999; Mathews, 2005; Zhou
et al., 2011).

MO DELOS MURINOS DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DMT2)

La DMT2 patología caracterizada por hiperglucemia en ayunas, hiperlipidemia,
hipertensión y generalmente obesidad, su principal factor de riesgo. Todo
producido por una resistencia adquirida, a la acción de la insulina. Los
modelos murinos de este tipo de patología incluyen modelos de resistencia a
la insulina, así como modelos de fallo de las células beta pancreáticas.

Mo delos espontáneos de DMT2
Mod elos monogenéticos (ratones obesos y diabéticos)

La obesidad y la resistencia a la insulina presagian el desarrollo de DMT2 en
los humanos, por lo que modelos (de roedores) obesos son utilizados para
simular esta situación. Las cepas representantes de esta categoría de animales
como modelos de DMT2 son los ratones ob/ob, db/db y la rata Zucker (ZDF).

Ra tón Lep

ob/ob

Ratón derivado de una colonia descubierta en el Jackson Laboratory en 1949.
Este presenta obesidad severa derivada o a causa de una mutación espontánea
de una proteína secretada por los adipocitos denominada leptina, hormona que
juega un papel principal en el metabolismo lipídico y el balance energético
(Zhang et al., 1994; Rees & Alcolado, 2005; Ahima & Flier, 2000).

En este ratón se observa un incremento del peso desde la segunda semana
de edad, también desarrollan hiperinsulinemia, debido a la resistencia a la
misma. Alrededor de la cuarta semana, aparece la hiperglucemia, llegando
al pico de la misma entre los 3 y 5 meses. Además de lo ya mencionado,
este también presenta hiperlipidemia, lo que era de esperar debido al défi cit
en la leptina, fallo en el control de la temperatura corporal y sedentarismo,
algunos autores agregan que esta cepa presenta infertilidad, lo cual difi culta
el mantenimiento de la cepa. Otra característica es que presentan un páncreas
con un tamaño aumentado, el cual mantiene la secreción de insulina con
algunas irregularidades. Debido a esto, este modelo no suele ser tomado como
completamente representativo de la patología DMT2 (Lindström, 2007).

Rat ón Lepr

db/db

La DMT2 generalmente va asociada con dislipidemia, presentando en plasma
una concentración elevada de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

DOI : https://doi.org/10.53287/eeeh2318fn45v

y triglicéridos, y una baja concentración de lipoproteínas de alta densidad
(HDL). Por su parte la lipoproteína de baja densidad (LDL), puede encontrarse
elevada o normal (Kobayashi et al., 2000).

La mutación en el ratón de db/db (Lepr

db/db

), es autosómica recesiva en el

receptor de leptinas. Estas juegan un papel importante en el metabolismo
lipídico y el balance energético. Este ratón juega un rol preponderante, ya
que presenta una alta concentración tanto de triglicéridos como de colesterol
en plasma, desarrolla dislipoproteinemia, por lo que se convirtió en un buen
modelo para el estudio de la patogénesis y posibles tratamientos para la
dislipidemia diabética (Chen et al., 1996).

Este ratón originado en el Jackson Laboratory, presenta hiperfagia, obesidad
que se hace evidente a partir de la tercera o cuarta semanas, hiperinsulinemia
alrededor de la segunda semana e hiperglicemia aproximadamente a partir de
la cuarta a octava semanas y presenta una elevación de la concentración de
glucagón. Además, se observa que a nivel celular, las células pancreáticas beta
presentan un cambio adaptativo, aumentan de tamaño, que va acompañado
del desarrollo del marcador de desdiferenciación de los islotes Aldh1a3
(Srinivasan & Ramarao, 2007; Burke et al., 2017).

Ra ta macho obeso diabético Zucker (ZDF)

Esta cepa fue descubierta en 1961 luego de una cruza de ratas Merck y
Sherman (Eleazar), también poseen mutado el receptor de leptina. Presentan
un fenotipo hiperglucémico entre la séptima y décima semanas de edad,
marcada hiperglucemia en ayunas, que progresa con la edad, hiperinsulinemia
temprana con un rápido deterioro de las células beta pancreáticas, progresiva
intolerancia a la glucosa, hiperlipemia, hipertensión, mala cicatrización y
patología renal. Una característica importante de esta cepa es que los machos
presentan la patología, no así las hembras, las cuales deben ser sometidas
a dieta especial para que la desarrollen (King, 2012; Sima & Shafrir, 2000;
Srinivasan & Ramarao, 2007; Phillips et al., 1996). Algunas de las características
de la DMT2 en la ZDF se parecen a las encontradas en pacientes humanos
con DMT2, cambios en el transporte de glucosa, liberación de insulina,
metabolismo lipídico dependiente de las células beta, apoptosis de las células
beta que se ven cercanamente relacionados a la resistencia a la insulina (Sima
& Shafrir, 2000).

Mo delos de ratones poligénicos (ratones obesos y diabéticos)
Rat ón KK (Kasukabe)

En 1957 Kondo y asociados encontraron una cepa de ratones que presentaba
diabetes espontáneamente, numerosos grupos luego reportaron que su forma

Miguel A. Campuzano-Bublitz

característica de la diabetes estaba relacionada con su moderada obesidad.
Además, presenta marcado sedentarismo, polifagia, poliuria, glucosuria,
intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hiperlipemia, resistencia a la insulina
por parte de los tejidos periféricos, hiperinsulinemia, cambios a nivel celular en
el páncreas y cambios glomerulares a nivel de los riñones, demostrando gran
similitud entre los ratones KK diabéticos con los humanos con DMT2 asociado
con obesidad. Esta cepa KK es muy utilizada para la evaluación de drogas
antidiabéticas. Se evalúan tanto el efecto de compuestos antidiabéticos que
puedan reducir la resistencia a la insulina o incrementar la sensibilidad a esta.
También han sido usados para el desarrollo de secretagogos de insulina, debido
a que esta cepa presenta una defi ciente tolerancia a la glucosa administrada
oralmente y a la hiperglucemia posprandial (Sima & Shafrir, 2000; Clee &
Attie, 2007; Nakamura & Yamada, 1967).

Ra tón Neozelandés obeso NZO (New Zealand Obese)

Fue desarrollado a partir de mezclas y cría selectiva de ratones de la Universidad
de Otago Medical School en Dunedin Nueva Zelanda. La cepa de ratones
denominada NZO es un modelo de DMT2 que desarrolla las características de
obesidad, daño en la secreción de insulina dependiente de glucosa, resistencia
a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo. El síndrome que presenta este
ratón es resultado de defectos en múltiples genes, es por esto que representa
un buen modelo de DMT2 humana (King, 2012; Sima & Shafrir, 2000).

Metabólicamente presenta características llamativas, al nacer presenta un peso
normal, pero entre la cuarta y sexta semanas su peso es mayor que el de ratones
de cepas similares, esto debido a su hiperfagia y sedentarismo. A partir de esta
edad presentan un incremento en la cantidad de lípidos corporales que se
mantiene en la adultez, hiperglucemia e hiperinsulinemia. Esta concentración
de glucosa en sangre demostró tener una estrecha relación con el peso de los
animales, siendo superior en los animales más pesados. A nivel pancreático,
los islotes demostraron ser más grandes (hiperplásicos e hipertrófi cos) y estar
compuestos por células beta, y una zona periférica con células alfa, esto en
forma de respuesta compensatoria a la demanda de glucosa. Presentan una
resistencia a la leptina, lo que también lo hace hiperleptinémico (King, 2012;
Sima & Shafrir, 2000; Andrikopoulos et al., 1996; Veroni et al., 1991).

Mo delo murino de diabetes sin obesidad
Rat a GK (Goto-Kakizaki)

La rata no obesa GK es una sub cepa derivada de la cepa Wistar, que desarrolla
DMT2 a temprana etapa de su vida, desarrollada en los años 70 por Goto
en Sendai, Japón. Esto llevó al desarrollo de un modelo de DMT2, que se
caracteriza por intolerancia a la glucosa y secreción defi ciente de insulina

DOI : https://doi.org/10.53287/eeeh2318fn45v

dependiente de glucosa. Al nacer presentan menor cantidad de células
beta pancreáticas. La insulinoresistencia no parece ser la gatillante de la
hiperglucemia, se piensa que debido a que poseen células beta aberrantes la
glucosa se metaboliza defi cientemente. Este también desarrolla daño renal,
y retinopatía. Generalmente esta cepa es utilizada en la investigación de
disfunción de células beta en DMT2 y sus complicaciones (Portha et al., 2001;
Miralles & Portha, 2001; Sato et al., 2003; Rees & Alcolado, 2005; King, 2012;
Gong et al., 2016).

DELOS GENÉTICAMENTE MODIFICADOS, KNOCK OUT Y

TRANSGÉNICOS

La expresión de genes que codifi can a intermediarios importantes en la
señalización y acción de la insulina está siendo alterada con la ayuda de la
ingeniería genética, en los denominados ratones transgénicos y los ratones
Knock out. A través de estas técnicas se pueden producir a los animales
denominados knock out, en los cuales se altera a un gen en una célula
embrionaria que luego va a ser trasmitido en las líneas de células germinales.
Por otro lado, los animales transgénicos hacen referencia a la incorporación de
genes modifi cados dentro del pronúcleo de un cigoto, la incorporación de este
transgén dentro del genoma es al azar y por lo que alguno de los descendientes
expresará este gen modifi cado (Lamothe et al., 1998; Rees & Alcolado, 2005).
A través de la manipulación genética, es posible realizar una regulación en
la expresión de los receptores de insulina, para generar lo que se denomina
resistencia a la insulina. También es posible modifi car a los roedores a modo de
que estos de forma efectiva o truncada proteínas que juegan un rol fundamental
en el metabolismo de la glucosa. Así como otros modelos de patologías en
animales, estas técnicas poseen limitaciones. El sobreexpresar o producir una
expresión defi citaria de algún gen, por defecto producirá que otros se alteren
para compensar esta sobre expresión o défi cit (Lamothe et al., 1998; Takamura
et al., 1998; Kulkarni et al., 1999; King, 2012).

CO NCLUSIONES

En la actualidad existe una amplia variedad de modelos experimentales para
la investigación de la Diabetes Mellitus, algunos de los mencionados en esta
revisión son los más comúnmente utilizados. Gracias a estos modelos se han
logrado avances tanto en la dilucidación del mecanismo de establecimiento
de la enfermedad como de los tratamientos que se disponen en la actualidad.
Así como presentan ventajas a la hora de estudiar ciertas características de la
Diabetes humana, no existe un solo modelo que refl eje todas las características
de la patología vista en los humanos, por lo que es necesario evaluar qué
modelo es el más adecuado para lo que se desea investigar. Por ejemplo,

Miguel A. Campuzano-Bublitz

para DMT1 lo importante es la característica autoinmune, y en la DMT2 son
los mecanismos de hiperglicemia, y para ambos se deben tener en cuenta
todo el abanico de patologías asociadas a la DM humana, lo cual es un poco
complicado de reproducir en los animales, por lo que generalmente con un
solo modelo no es posible observar todos los desórdenes que engloban a esta
patología. Por lo que los datos obtenidos a la hora de comparar o extrapolar a
la situación humana, deben ser analizados con extremo cuidado.

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